美国Synlogic公司研究人员于2018年8月13日在《自然-生物技术》上发表论文，介绍了合成益生菌治疗苯丙酮尿症的最新进展，该研究已经进入临床试验阶段。

　　Phe是人体必需氨基酸，其积聚在血液和脑中，则是有毒的，苯丙氨酸羟化酶（PAH）是代谢Phe的肝酶，苯丙酮尿症（PKU）由编码PAH的基因缺陷引起。目前的PKU疾病管理涉及严格的饮食蛋白质限制，消耗无Phe蛋白质补充剂。目前唯一批准的药物Kuvan？，也不能消除对饮食管理的需要。基因疗法可以一劳永逸地解决问题，在DNA水平上替代患者的非功能性酶。但是，基因疗法尚未获得临床使用批准。

　　该研究通过修饰大肠杆菌，实现替代性分解苯丙氨酸。研究人员设计了两种分解代谢途径的大肠杆菌：第一种表达PAL（一种细胞溶质酶），第二种表达L-氨基酸脱氨酶（LAAD），它将Phe转化为苯丙酮酸（一种膜定位酶）。实验结果显示，两种途径均可降低Phe水平。

　　为了实现临床应用，首先，菌株需要在给药前和肠道内生存期间保持稳定，通过诱导才被激活Phe降解途径；其次，LAAD酶？？在缺氧环境中表达才能具备活性；再者，菌株不应带来引起抗生素抗性的成分；最后，菌株需要将目标基因稳定地掺入基因组中。所有这些设计要求均在最终的大肠杆菌菌株SYNB1618中得以实现。 SYNB1618分别具有三个PAL和两个LAAD基因片段，以避免由于随机突变引起的潜在功能丧失。此外，SYNB1618包含了外源性二氨基庚二酸酯形成的细胞壁，以确保非治疗环境下的稳定。

　　研究者在小鼠和猴子身上检测最终菌株的效率，检测到了尿液中分泌的外源酶的降解产物，且没有发生任何副作用，注射菌株的PKU小鼠的苯丙氨酸血液水平降低了38％。

　　可见，SYNB1618有望作为Phe的调节剂，特别是在维持处方饮食方面有困难的PKU患者。Synlogic拥有丰富的治疗代谢紊乱的益生菌菌株组合Synthetic Biotics？。该研究表明开发用于治疗的微生物组是一个颇有前景的方向。

　　吴晓燕 编译自https://blogs.plos.org/synbio/2018/08/24/synthetic-probiotics-for-genetic-disease-treatment/
　　原文链接：https://www.nature.com/articles/nbt.4222
　　原文标题：Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria