现代疫苗的发展需要新知识来阐明人体免疫的分子机制、病原体生物学、宿主-病原体的相互作用。为应对这些巨大挑战，欧盟委员会（European Commission）资助的先进免疫技术项目（Advanced Immunization Technologies project，ADITEC）联合各方力量，开发现代疫苗。ADITEC于2011年10月1日启动，为期5年，欧盟委员会提供3000万欧元资助，是一个高影响项目（High Impact Project，HIP），有42个来自欧洲12个国家和美国的机构参与，其中学术研究机构22个、中小企业13个、大企业2个，另外还包括非营利组织（如Sclavo 疫苗协会）和世界卫生组织（WHO）等机构，以应对任何单个实验室都不可能单独完成的挑战：加快开发疫苗研发和疫苗接种策略所需的新工具和新概念。该项目的协调机构是意大利非营利组织Sclavo疫苗协会（SVA）。

1 疫苗学的复兴

1.1 疫苗学面临的挑战与机遇

目前，绝大多数疫苗是从经验出发，利用灭活或减毒的致病菌研发而成，没有完全理解疫苗产生保护能力的生理学机制。现代疫苗学存在很多突出的、待解决的科学问题：1）免疫原的特性和功能；2）保护性免疫应答的机制；3）如何改进免疫应答的质量；4）人体免疫系统的发育和衰老机制；5）影响疾病易感性和保护作用的宿主因素及其作用。

强大的新型工具将有助于科学家们解决以上关键问题，包括：1）利用可负担得起的基因组学和系统生物学技术，识别新的基因组、表观遗传、基因表达、蛋白质组学和代谢组学信息，确定保护性免疫应答的本质，允许临床试验中对患者分层；2）提高分子佐剂开发的能力，利用已知的机制加强疫苗的免疫应答。事实上，科学家们目前能分离常见和罕见抗原决定部位中众多的人单克隆抗体，确定抗原-抗体复合物复杂的晶体结构，以结构为基础设计能诱导产生广泛保护性免疫的人造或重组免疫原。显然，需要多个团队合作才能掌握所有的新技术和新知识，汇集多种多样的患者数据，开展必要的临床试验和研究，制定新的疫苗策略。

1.2 疫苗学的复兴

传统的依赖动物模型开发疫苗存在的问题是，疫苗在动物中的反应与在人体的反应相关性不大。例如，大多数研究人员使用小鼠作为模型来研究大流行流感病毒和季节性流感病毒的免疫应答。然而，流感病毒并不能自然感染小鼠，在人为感染流感病毒的小鼠体内观察到的保护性免疫与人体内的免疫并不相关。因此，通过小鼠研究流感，科学家们发表了很多科学论文，但事实上却对保护人体免受病毒性疾病的免疫机理知之甚少。类似的情况也发生在人类其他致病菌，如HIV、结核分支杆菌、恶性疟原虫和疟原虫、乙型和丙型肝炎病毒、沙门氏菌、志贺氏杆菌和脑膜炎双球菌。

利用组学技术和系统生物学技术，可以解决直接在人体进行疫苗研究的相关科学问题。要直接在患者体内表征免疫应答，需要在分子、细胞、组织和系统水平研究人体免疫系统是如何应答感染和接种疫苗的，然后利用这些信息设计新的或改进的疫苗。现在，科学家们能够：1）评估对某一免疫原有特异性的B 细胞和T 细胞的数量、质量和动力学；2）功能性描述免疫系统的整个细胞指令系统；3）检测由一种传染性有机物或疫苗所诱导的外周血单

核细胞（PBMC）中的基因表达和细胞因子特性，或确定是被哪种特异的免疫细胞亚群激活。研究的第二个层面聚焦于以上这些参数如何受疫苗组分、佐剂和输送系统或宿主个体因素（如患者年龄、性别、共病症或用药）影响。

可以用系统生物学的方法对这些数据进行分析，以确定能预测疾病易感性和对疫苗应答产生的保护性水平的大分子标签（molecular signature）。

在临床试验方面，新疫苗学创造了一个新的术语——共临床（coclinical）。

传统的线性开发方式是在人体试验前先在小鼠体内进行所有临床前研究，而新的共临床模式是“并行”的开发方式，人体试验与小鼠研究并行，或者从人体观察开始，然后用小鼠进行机制研究。

2 ADITEC项目介绍

ADITEC将充分利用新的共临床开发方式，利用系统生物学的方法对现有和在研疫苗进行研究，并在临床试验中研究疫苗中各种成份（佐剂、载体、剂型、送递装置、免疫方式、同源和异源的联合免疫）的作用，以及宿主因素的影响。可使用动物模型来补充人体研究，在临床中推进新的免疫技术的使用。对所获得的结果信息进行分析，用以选择最有开发前景的候选疫苗/产品，通过在早期阶段放弃前景不好的候选疫苗，从而降低失败风险。

2.1 ADITEC的目标

ADITEC的总体目标是获得下一代人类疫苗开发所需要的强大的新型免疫技术与知识。这一总体目标需要跨学科的方法，包括若干互补的学科和技术。该项目主要从如下两个进行组织安排：1）通过下一代方法研究人体对疫苗的免疫应答；2）发展先进免疫技术。这两个部分密切联系，彼此相互推进、相互受益（图1）。

图1 ADITEC 项目的战略

该项目的所有参与者都可以使用项目共享的多种佐剂、活疫苗载体、剂型和输送工具，参与者将使用共同的模型疫苗抗原对这些佐剂、载体、输送工具等进行测试、比较、选择和优化。这些临床前研究将提高对疫苗学新概念和疫苗研发与测试的现代化工具的认识，产生新的候选疫苗。

具体地说，ADITEC 的科学、技术目标是：1）发展先进的免疫技术，并将其应用于临床；2）通过协调临床前、临床和基于人群的研究，评估宿主因素对成功免疫的影响，以确定对特定目标人群的最佳免疫策略；3）发展新概念与新工具；4）创建欧洲转化型免疫学与疫苗学培训课程。

2.2 矩阵式管理

为了解决各种不同的科学问题并使所有参与者方便获得相关工具，ADITEC 项目选择了矩阵式管理结构，这是产业界管理大型跨学科项目的一种常用方式。在这一架构中，每项科学活动整合到“横向”主题和“纵向”实验方法的矩阵中（图2）。

项目中的每一项活动由两个独立协调人管理，一人负责各个主题（佐剂、载体、给药途径与工具、初免-加强免疫策略、宿主因素以及系统生物学），另一人负责各种科学方法（技术、动物模型以及人类免疫学）。这一管理体系确保由42 个ADITEC 合作伙伴参与的所有活动聚焦，以实现项目的目标。与此同时，这一管理结构没有设置障碍，允许团队的每个成员访问项目中可获取的所有工具和能力。与大多数其它组织结构不同的是，矩阵式管理拥有双重权威系统的功能，在这一体系中，每个工作包向两个独立的项目经理报告。

这一协调方式有助于避免通常影响大型多方合作项目中出现的个人主义或趋于采用保守方法等弊端。最后，由内部指导委员会、外部顾问委员会以及项目伦理审查委员会进行综合协调。

注：ADITEC 的研究活动被分成14 个工作包（WP），每个工作包由两个独立的协调员管理，一个负责技术，另一个负责科学主题。

图2 ADITEC 项目采用的矩阵式管理模式

 

2.3 面临的伦理与监管挑战

应与各利益相关方、监管机构密切合作，提前解决合作研究中产生的诸多伦理与监管的问题。一些关键性问题是知情同意、创新型疫苗和佐剂的伦理与监管途径。

知情同意。为了全面掌握现代技术，参与到ADITEC 研究的受试者可以拥有自己的经过测序的基因组（信息）。研究人员可以要求获得克隆疫苗特异性的 B 细胞和T 细胞的许可、从研究参与人员的免疫球蛋白基因序列中获得单克隆抗体，以及从各种T 细胞的基因序列获得疫苗特异性T 细胞受体，并构建立相关的T 细胞受体样本库。科学家在考虑患者知情同意时，也应考虑研究将会产生的新问题。在获得开放性的知情同意的同时，对研究中涉及的个人信息保密，这将需要复杂的技术解决方案和合适的沟通与教育策略。

监管路径。测试新的免疫原、佐剂及免疫疗法，需要发展新的监管途径并将其标准化。例如，从不同患者、不同地理区域以及不同时期分离的病原体中获得的能编码免疫原及其表达水平的基因序列通常有差异。为此，需要通过检测来了解基因序列和表达水平的变化如何改变每个疫苗成分的保护作用。这些检测的验证需要与科学研究团队及监管机构紧密合作。

另一个关键问题是如何评估新佐剂和免疫原的效果。ADITEC 项目旨在发展由系统生物学方法定义的保护与安全性分子标签。在多个患者队列中验证这些标签，让监管机构和公众接受这些标签的合法性将成为该项目需要解决的挑战。

ADITEC将设一个小组处理那些有望产生重要公共卫生影响的疫苗技术使用所面临的监管挑战。伦理审查委员会还将作为独立的顾问机构，解决由项目研究产生的伦理问题。

ADITEC还将关注应用于免疫的新技术使用的标准化挑战，通过与相关机构（如WHO）合作，开发标准化框架。

2.4 开展面向未来的培训

ADITEC还将致力于培养疫苗学领域的下一代科学家。将开展国际公认的多层次培训项目，这些培训项目的目标是：1）促进转化型免疫学和疫苗学领域的知识传播；2）推广项目中开发的先进研究技术；3）促进学术机构和产业/中小企业之间的交流和人员流动，加强现有的相关培训方案和支持机构之间的协作。

这一培训平台将包括三个主要的组成部分：1）在疫苗学和制药临床开发硕士研究生课程开设相关培训；2）作为ADITEC 适应性疫苗学高级课程(ADVAC)一部分，组织专业级培训；3）聚焦于佐剂和疫苗剂型的培训模块。

ADITEC 还将与世界其他类似研究组织合作，如美国国立卫生研究院（NIH）的人体免疫项目、比尔与梅林达•盖茨基金会（BMGF）。